专注口服药物递送系统开发的 Oramed Pharmaceuticals公司表示，将于8月初在以色列开展其口服新冠疫苗的临床试验。
此款口服新冠疫苗由Oramed与美国Premas Biotech公司合作开发，分别采用Oramed的口服给药技术和Premas的疫苗技术。
来源：Oramed Pharmaceuticals
Oramed称，该疫苗针对三种 SARS CoV-2 病毒表面蛋白质，除了常用的S蛋白外，还包括两种不易发生突变的结构蛋白（包膜蛋白和膜蛋白），从而使疫苗对当前和未来变种病毒都具有潜在的预防效果。
此前，美国Vaxart公司的口服新冠疫苗已完成Ⅰ期临床试验，同时分别达到了免疫原性和安全性的主要及次要终点。预计于今年下半年进入Ⅱ期临床。
我们经常把疫苗称作“预防针”，可见注射是疫苗最常见的给药途径。除了注射剂，新冠疫苗中还有两种给药方式，一种就是上面提到的口服疫苗，另一种是吸入式疫苗。目前康希诺/军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队和万泰生物/香港大学/厦门大学的吸入式疫苗正在开发，均已进入Ⅱ期临床。
三种给药途径各自有什么优势？这篇文章作简单梳理。
注射给药
肌内注射和皮下注射是目前多数疫苗采用的给药方式。新冠疫苗大多采用肌内注射的方式给药。肌内注射有什么优势？疫苗为什么不能像输液一样采用起效最快的静脉注射方式？
首先，血液中存在大量的非特异性免疫细胞。疫苗归根结底也是抗原，在机体产生免疫应答前，这些免疫细胞就会清除少量抗原，削弱疫苗的作用。
其次，相比于静脉，肌肉的血流比较缓慢。如果病原体在体内过快地繁殖，很容易造成应激性免疫，产生细胞因子风暴。全身严重的免疫反应往往会造成多器官功能衰竭，这也是新冠致死的原因。
树突状细胞（来源：Nature Medicine）
再者，肌肉中存在一种叫作树突状细胞的重要免疫细胞，它是一种专职抗原递呈细胞。树突状细胞遇到抗原后，会迅速摄取、处理和递呈抗原，大大提高身体启动免疫应答的效率。
吸入给药
吸入式疫苗的历史由来已久。宋朝时就将天花患者的痂或脓汁吹入健康人的鼻孔，使其出一次症状较轻的痘，从而获得对天花的免疫。
6月3日，康希诺和陈薇院士团队合作的鼻喷雾式/吸入型新冠疫苗申请紧急使用，目前已进入Ⅱ期临床阶段。此款疫苗与之前附条件获批上市的疫苗在毒种、制剂配方、生产工艺等方面保持一致。
与传统注射剂型相比，吸入型疫苗有其独特的优势。
一是方便，大幅降低了疫苗在运输储存方面的成本，也能解决疫苗玻璃瓶短缺等问题。
二是吸入式疫苗可以产生强大的黏膜免疫。别小看黏膜免疫，它是我们人体抵抗感染的第一道防线。这里不得不提到一种重要抗体——免疫球蛋白A，也就是我们通常说的IgA。分泌型IgA是机体黏膜免疫系统的重要组成部分，在乳汁、呼吸道黏膜、泌尿道黏膜中含量非常高。
激发黏膜免疫的新疫苗策略拥有巨大的治疗潜力（来源：Nature Reviews Immunology）
吸入式疫苗直接给药到鼻腔、呼吸道等部位，诱导机体产生IgA，可对新冠、流感等呼吸道传播疾病产生更好的抵御效果。
美国华盛顿大学的研究团队发现，一次鼻内注射ChAd-SARS-CoV-2-S会诱导高水平的中和抗体，促进全身和粘膜IgA和T细胞反应，几乎完全预防了上、下呼吸道的感染（来源：Cell）
与传统疫苗诱导机体产生的IgG抗体相比，IgA可对鼻腔等上呼吸道起到更好的保护作用。且IgA的产生速度更快，通常只需要3天左右。
三是所需的抗原更少。陈薇院士表示，鼻喷雾式吸入疫苗所需的剂量只有注射剂的1/5。
吸入式疫苗并非新冠特有，以往常被用在流感疫苗上。先前的研究发现，这类疫苗对儿童和青少年的预防效果非常好，而对成年人特别是老年人效果不佳。这也是为什么阿斯利康生产的吸入式流感疫苗FluMist只适用于2~49岁群体。这个特点可能会限制吸入式疫苗在预防新冠上的应用。
口服给药
口服疫苗大家一定不陌生，小时候吃的脊髓灰质炎“糖丸”就是一种口服疫苗。
脊灰疫苗有两种，一种是口服脊灰减毒活疫苗，另一种是注射脊灰灭活疫苗。与灭活疫苗相比，口服减毒活疫苗所需的病毒载量更少（大约为灭活疫苗的1/1000），成本更低。这也是为什么上世纪50年代病毒学家顾方舟选择从口服减毒活疫苗切入来消灭脊灰。
目前获批的8种口服疫苗和流感吸入疫苗（来源：Nature Reviews Immunology）
除了成本更低，口服疫苗也有其自身的优势。
首先，最明显的优势是无需注射，可覆盖的人群范围更广，特别适合婴幼儿群体。同时口服疫苗可实现常温运输和贮存，更加方便快捷。
其次，与吸入式疫苗类似，口服疫苗也能接触到大部分黏膜表面区域，触发强大的黏膜免疫防线。
最后，像脊灰病毒这类粪-口传播病毒，减毒后的活病毒依然可以在肠道中繁殖并经粪便排出，可以在人群中继续循环。其他人接触后也会引起自身的免疫反应，相当于接种了疫苗。
口服疫苗的研发难度较大，主要原因是疫苗的有效成分在经过胃肠道后往往无法存活。此次Oramed设计了一种能够经受胃肠强酸性环境的胶囊，确保疫苗有效成分不受破坏。
无论何种给药方式，最终还是要看临床试验真刀真枪的考核。期待更多剂型的新冠疫苗上市，给我们带来更多选择。
参考文献：
[1] Oral and Nasal Covid-19 Vaccines Hit Clinical Testing（来源：Labiotech）
[2] 廖国勋赴康希诺生物调研，雾化吸入型新冠疫苗研发稳步推进（来源：康希诺生物官网）
[3] Ahmed O Hassan et al. A Single-Dose Intranasal ChAd VaccineProtects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2. Cell. (2020)
[4] Ed C. Lavelle et al. Mucosal vaccines — fortifying the frontiers. NatureReviews Immunology. (2021)
