2022 年新年刚过，复旦校友、剑桥大学生物系博士梁世康的Nature一作论文上线没多久，他就把另一篇姊妹篇论文的初稿交给导师，如今这篇论文也已被Nature子刊收录。
连续两篇论文都被Nature系期刊收录，除了自身的努力之外，也让梁世康和导师不禁感慨：同样是研究 DNA 损伤修复蛋白复合物结构，有了冷冻电镜之后的研究速度和晶体时代简直不可同日而语。
图 | 梁世康（来源：梁世康）
在 2023 年这篇论文中，梁世康揭示了 DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-Dependent Protein Kinase, DNA-PK）激活的详细分子机制，并在激活催化过程中发现了重要的蛋白质结构域。
结合之前的研究 [1]，让他得以详细了解从 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基、到 DNA 依赖性蛋白激酶全酶复合物的激活分子机理，为人类 DNA 损伤修复和 DNA 断裂修复增添了重要的分子机理认识。
相关论文揭示了作为超大型非典型激酶的 DNA 依赖性蛋白激酶复合物，在激活过程中的具体分子机理。
这让人们能够了解不同的蛋白结构域尤其是灵活结构域，在激活过程中的变化与作用。
（来源：Nature Structural & Molecular Biology）
据介绍，DNA 依赖性蛋白激酶是延缓和治疗癌症的重要靶点。抑制 DNA 依赖性蛋白激酶的活性，可以增强癌细胞的 DNA 损伤累积，还能促进传统的放疗和化疗的效果。
因此，针对 DNA 依赖性蛋白激酶的特异性抑制剂，在癌症治疗领域有着巨大潜力。然而，由于目前针对激酶的药物分子库的限制和之前有限的结构认识，所有已开发的 DNA 依赖性蛋白激酶抑制剂，都是针对天然配体结合位点，很容易催生肿瘤的抗药性。
而现在，在了解 DNA 依赖性蛋白激酶复合物催化激活的详细分子机理后，除了已经开发的激酶竞争性抑制剂之外，还可以针对其他特异性较高的位点设计变构抑制剂，做出针对 DNA 依赖性蛋白激酶的高特异性抑制剂，同时还能降低肿瘤突变产生的的抗药性。
（来源：Nature Structural & Molecular Biology）
