因成绩优秀，毕业后的陈肖依留在了北京歌舞团，她梦想毕业后自己能成为一名优秀的舞蹈家，让青春和舞蹈一起迸发出绚丽火花。

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正当她为实现舞蹈梦而努力的时候，1980年，广西电影制片厂导演郭宝昌发现了她，起用她在电影《神女峰的迷雾》中饰演失足女青年靓猫。虽然她的戏份不多，但靓丽的面容、优美的身姿，让人眼前一亮。第二年，她又被潇影厂《智截玉香笼》导演请去，在片中饰演一位舞蹈演员——海关缉私员的女友菲菲。

1981年，谢晋邀请陈肖依在由朱时茂、丛珊领衔主演的剧情电影《牧马人》中饰演老华侨刘琼的女秘书宋蕉英。上映后，《牧马人》不只火了女主角丛珊，而且连演配角的陈肖依也戏约不断。后来，她先后在《神奇的绿宝石》《幸福在你身边》《蓝色的花》《代号213》《舞狮人传奇》《沙海中的小红帆》《山西有个工人旅》《李大钊》等影视剧中出演重要角色。期间，她成为了中国电视剧制作中心的专业演员。

之后，大约有十几年，陈肖依因种种原因离开了荧屏。到了九十年代中期，她才开始继续演艺生涯，先后在《弘一大师》《好好过日子》《天下财富》等影视剧中饰演角色。尤其是1999年，她在历史题材剧《中国命运的决战》中饰演了女主角宋美龄，这要归功于她一口标准的英语。

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与那些获得影后、视后的女星相比，陈肖依的星途不如她们。但机遇与运气没有完全把握好不是她最大的痛楚，她最大的痛楚来自于自己的三段婚姻。

陈肖依的第一任丈夫是主演过《幽灵》《沙鸥》《白桦林中的哨所》《垂帘听政》等影片的卢君。通过参演电影《智截玉香笼》，陈肖依认识了同样是电影演员的帅哥卢君。之后两人从相识到相爱，拍完《幸福在你身边》后，两人走到了一起。