目前，系统治疗仍然是晚期肝癌的首选治疗。目前，肝癌一线治疗中，靶向药物仍然局限在索拉非尼和仑伐替尼中，但是针对肝癌的二线治疗近年来发展迅速，无论是靶向还是免疫都有进展，如卡瑞利珠单抗和阿帕替尼分别获批晚期肝癌的二线治疗。那么对于晚期肝癌的二线治疗中，是选择靶向治疗还是免疫治疗呢？因此，本研究旨在评价两种二线治疗药物瑞戈非尼和纳武利尤单抗对索拉非尼失败后的晚期HCC患者的疗效和安全性。这是一项回顾性研究，共纳入了90例(75.6%)索拉非尼失败后的肝癌患者。其中乙型肝炎病毒(HBV)感染占51%，丙型肝炎病毒(HCV)感染占37.8%。此外，大多数患者为Child-Pugh A级。41.1%的患者为大血管侵犯(MVI)肿瘤，55.5%的患者为肝外扩散。MVI的HCC患者中，VP4(肿瘤侵犯双侧门静脉和/或门静脉主静脉)占45.9%，VP3(肿瘤侵犯左侧或右侧门静脉)占54.1%。肝外转移的HCC患者中，排在前三位的转移部位分别为肺(24.4%)、淋巴结(13.3%)和骨(11.1%)。研究结果显示，瑞戈非尼组中4.3%的患者达到了CR，2.1%的患者出现了PR，25.5%的患者维持了SD，68.1%的患者出现了进展性疾病(PD)。ORR为6.4%，DCR为31.9%。瑞戈非尼持续治疗的中位时间为5.9个月。纳武利尤单抗组患者中，16%获得PR，28%保持SD，56%为PD，ORR为16%，DCR为44%。纳武利尤单抗持续治疗的中位时间为5.8个月。
瑞戈非尼组中有2例患者获得了CR，均为男性，为HBV相关HCC，持续使用瑞戈非尼直到研究观察结束。2例患者接受索拉非尼-瑞格非尼序贯治疗的OS分别为16.4个月和28.7个月。从使用索拉非尼开始，瑞戈非尼组的OS为17.3个月，纳武利尤单抗组为21.9个月(p = 0.966)。从使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗开始，纳武利尤单抗组的OS似乎比瑞戈非尼组更长，但并不显著(14个月vs 11个月，p=0.763)。两组间的TTP无显著差异(瑞戈非尼组为2.6个月，纳武利尤单抗组为3.0个月，p = 0.786)。
在多变量分析中，疾病控制是总生存期的一个显著预测因素(HR:0.18,95%CI:0.07 0.46,p<0.001)。无论单变量还是多变量分析，使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗的不同治疗药物对总生存率没有影响。根据不同的治疗反应，获得CR或PR的患者（mOS：暂未达到）比SD（mOS：20.4个月）和PD（mOS：10.9个月）患者有明显的生存获益。
安全性方面，瑞戈非尼组68%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），和索拉非尼一样，最常见的相关不良事件是手对食物的皮肤反应(HFSR)，发生率为23.8%。此外，6名患者(10.2%)患有严重程度超过3级的TRAE，需要永久停用瑞戈非尼。在纳武利尤单抗组中，37.5%的患者出现TRAE，只有2例(6.2%)患者严重TRAE超过3级，均为高胆红素血症。在临床实践中，对于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，无论使用纳武利尤单抗或瑞戈非尼作为二线治疗，都有最佳的生存获益。与瑞戈非尼组相比，纳武利尤单抗组似乎有更低的TRAE发生率和更好的肿瘤反应趋势，然而，他们的TTP和OS没有显著差异。
晚期肝癌二线治疗各有千秋，谁又是患者首选？
此前有一项荟萃分析评估了卡博替尼、雷莫卢单抗、瑞戈非尼和帕博利珠单抗二线治疗的疗效和安全性。研究共纳入5项临床试验，涉及2571名患者，各项临床试验入组患者数从413到843不等。所有五个试验都提供了完整的OS、PFS、ORR和AE数据，并提供了详细的研究和参与者特征。研究结果显示，从OS方面来看，瑞戈非尼和卡博替尼是HCC患者比较好的选择。在亚组分析中发现，与安慰剂相比，卡博替尼、瑞戈非尼和雷莫卢卢单抗显著延长AFP>400ng/ml患者的生存期。帕博利珠单抗组AFP分级为>200mg/ml，因此帕博利珠单抗对AFP>400mg/ml患者的疗效尚不清楚。然而，当这些药物相互比较时，在OS上没有统计学意义。不良反应方面四种药物之间各级或3~4级AEs的比率以及因AEs而停药的比率没有显著差异，尽管雷莫芦单抗的AEs发生率最少。
2020 CSCO指南中，瑞戈非尼和帕博利珠单抗仍然以Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）稳居肝癌二线治疗，卡博替尼Ⅱ级推荐从1B类证据变为1A类证据，与雷莫芦单抗平起平坐。除了上述研究中的三款药物，2020 CSCO指南中，阿帕替尼也作为Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）用于晚期肝癌二线治疗，在2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期临床研究的结果，与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（8.7 vs 6.8个月）和mPFS（4.5 vs 1.9个月）。
根据本项荟萃研究可以看出，相对于其他药物，瑞戈非尼已进医保，阿帕替尼疗效优异，这两款药物是国内患者比较好的选择；而雷莫芦单抗不良反应最少，对于一些体能状况不是很好的患者来说，可以考虑选择雷莫芦单抗！此外，除了靶向治疗，联合治疗也是不错的选择，多款靶免/化免联合方案也已入选2020 CSCO指南，患者可以根据自身情况进行选择，得到最大的临床获益！
参考资料Kuo Y-H, Yen Y-H, Chen Y-Y, Kee K-M, Hung C-H, Lu S-N, Hu T-H, Chen C-H and Wang J-H (2021) Nivolumab Versus Regorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma After Sorafenib Failure. Front. Oncol. 11:683341Comparing the efficacy and safety of secondline therapies for advanced hepatocellular carcinoma: a network meta-analysis of phase III trials
