整整20年前，2001年，人类基因组工作草图发布。这是人类基因组计划的重要里程碑之一，也是我们了解人类基因组的关键时刻，它为我们对人类生物学和疾病基因组基础的理解铺平了道路。自此，我们迈入了基因组学的时代。

但是，当时科学家的任务还没有结束：还有一部分基因组没有被测序，也存在一些序列信息可能不准确的问题。技术限制意味着，人类基因组序列的原始草图只涵盖了基因组“常染色质”的部分。人类基因组中有约92%为常染色质，大多数基因都是在这里发现的，是制造RNA和蛋白质等基因产物最为活跃的部分。

到了2013年，基因组参考联盟（GRC）发布了更新的人类参考基因组GRCh38。尽管经过数十年的努力，它已经是迄今为止最精确和完整的脊椎动物基因组之一，但它仍不是一个“一字不差”的完整基因组，大约还差8%的序列尚未被测序。

而如今，我们终于获得了一个更完整的版本。一组国际研究团队在预印本上发表了他们最新的测序结果。这些新的序列填补了之前剩余的大部分缺口。现在我们已经获得了约30.55亿对碱基对的完整信息。这些数据均已公开，希望其他研究人员能够利用它们进行下一步研究。（新论文尚未接受同行评议。）

新测序的大部分属于基因组的“异染色质”部分，它比常染色质部分的基因组更“紧凑”，包含着许多高度重复的序列，因此很难准确读取。这些区域曾经被认为不包含任何重要的遗传信息，但现在科学家已经意识到，其中包含的基因参与着诸多根本的重要过程，比如胚胎发育过程中器官的形成。

就在去年年中，遗传学家Karen Miga带领团队借助新的技术和方法，首次成功挑战了对人类X染色体的“从头到尾”（从端粒到端粒）的完整测序，其中不存在任何缺口，其精确度达到了前所未有的水平。（详见《首次获得人类X染色体的完整序列》。）

有了先前累积的经验，Miga和合作科学家开始了更大的挑战。在新研究中，他们沿用了之前的思路，同样选择了一类非常特殊的细胞。这些细胞来自一种非常罕见的组织，被称为完整葡萄胎。当受精卵失去了母亲提供给它的所有遗传物质时，就会发生这种情况。

大多数细胞中的每条染色体都有两份拷贝，双亲各提供了一份，每个亲本带来了不同的DNA序列。但一个完整葡萄胎的细胞有两份来自父亲的染色体，每对染色体的基因序列都是相同的。这就能避免两份染色体序列差异的问题，使得整个基因组序列更容易被拼凑起来。

此外，人类基因组计划曾开创了一种“鸟枪测序”的方法，它将基因组分成有约200个碱基对的非常小的片段，将它们克隆到细菌体内，再破译它们的序列，然后像完成一幅巨大的拼图那样将它们拼凑在一起。但这也是最初的草图只涉及基因组的常染色质区域的主要原因，因为这种方法只能局限在这个区域内进行可靠测序。

而最新的这些序列则是利用两种互补的全新的DNA测序技术推导而来的。其中一种允许更长的DNA片段以非常高的精确度进行测序。第二种则可以产生超长的连续DNA序列。这些新技术使得拼图片段可以长达数千甚至数百万碱基对，组装自然也变得更加容易。

在新测序的约2亿个碱基对中，估计有115个基因参与生产蛋白质。这些新信息有可能促进我们对人类生物学的认识，包括染色体如何运作和维持其结构。这也将提高我们对遗传疾病的理解，比如涉及染色体异常的唐氏综合症。

那么人类基因组测序至此已经全部完成了吗？好吧，还没有。

Miga向《自然》杂志表示，团队在分辨染色体上的某些区域时遇到了困难，目前估计约0.3%的基因组可能包含错误。

还有一处明显的遗漏便是Y染色体，因为完整葡萄胎细胞包含了两条相同的X染色体拷贝。但这项工作也正在进行中。尽管Y染色体包含着大量高度重复的序列，但科学家预计他们的方法也有能力准确地完成对它的测序工作。

尽管毋庸置疑的是，对人类细胞（几乎）完整基因组的测序绝对是一个非常惊人的里程碑，但它仅仅是全面了解人类遗传多样性的数个关键步骤中的一步。

下一步的工作将是研究不同人群的基因组。一旦新技术足够成熟，就可以更常规地用于对人类基因组的测序，它将帮助我们更深刻地了解人类历史、生物学和健康等各个方面。

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文字：Takeko

#参考来源：

https://theconversation.com/why-it-took-20-years-to-finish-the-human-genome-and-why-theres-still-more-to-do-162418

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01506-w

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