作者：中山大学孙逸仙纪念医院 何国权
审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄 伍俊妍
药物相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物之间的相互影响而导致其中一种或几种药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。临床上，药物相互作用对患者的影响有三种情况：有益、无关紧要和有害。掌握药物相互作用的规律，利用有益的药物相互作用，避免有害的药物相互作用，对避免联合用药的不良反应，获得预期的治疗效果极为重要。
从机理上主要可分为：药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用。
一、药剂学相互作用
是指药物制剂在吸收之前理化性质发生变化，从而影响药物作用的发挥。本类药物在药物配伍应用过程中，药物与药物，药物与溶剂、赋形剂、容器之间发生物理或化学反应，而出现沉淀，发生颜色变化，或产生气体等，也有某些药物的反应没产生肉眼可见的变化，对药效或安全性产生不良影响，使得药物的活性减弱或毒性增强属于药物配伍禁忌，常用于液体制剂和静脉输液。
表1 药剂学相互作用
配伍禁忌 | 理化性质改变 | 类型 | |
维生素C | 氨茶碱、谷氨酸钠 | 维生素C在PH<6时易被氧化，不宜与碱性药物合用 | 药物-药物 |
奥沙利铂 | 氯化钠溶液 | 可与氯离子发生取代反应，药效降低，不良反应增加 | 药物-溶剂 |
紫杉醇 | 聚氯乙烯 | 聚氯乙烯（PVC）装置会释放出DEHP有害塑料物质[二-（2-乙基己基）邻苯二甲酸脂]。 | 药物-容器 |
二、药动学相互作用
是指药物的吸收、分布、代谢和排泄等常可受联合应用的其他药物影响而改变，即一种药物影响了另一种药物的药动学，而导致血药浓度增减，进而引起药效或毒性的增强或减弱。
表2 药动学相互作用
过程 | 影响因素 | 药物相互作用与临床结果 |
吸收 | 胃肠道PH值 | 改变药物的溶解度和解离度 酸性药物在酸性环境解离程度低，脂溶性高，吸收快，反之碱性亦然。 |
离子作用影响 | 药物或食物中存在的高价金属离子（Fe3 ,Mg2 ,Al3 ，Ca2 ） 可与四环素，异烟肼，喹诺酮类抗菌药等发生络合反应或复合物而影响吸收 | |
胃肠运动状态 | 改变胃排空、肠蠕动的速度、到达小肠吸收部位的时间和滞留时间。 促胃动药如甲氧氯普胺可加速胃排空，在小肠滞留时间短，吸收不完全。 M胆碱受体阻滞剂如阿托品抑制胃排空，在小肠滞留时间长，延缓药物吸收。 | |
肠吸收功能 | 影响肠粘膜的酶系统或肠道菌群而影响药物的吸收。 某些药物如环磷酰胺，长春新碱能破坏肠壁黏膜，造成吸收不良 | |
分布 | 竞争血浆蛋白结合部位 | 游离型药物有药理活性，结合型药物无药理活性。两者保持相对的稳定。 蛋白结合部位发生竞争，结合力强的药物可将结合力弱的药物置换出来，后者血浆游离浓度增加，药理活性随之增强。 |
代谢 | 肝药酶 | 酶的诱导：加快药物的代谢，导致药效减弱或作用时间缩短。 酶的抑制：减慢药物的代谢，导致药效增强或作用时间延长，甚至导致中毒 酶诱导剂：苯巴比妥类，利福平，苯妥英，卡马西平等。 酶抑制剂：西咪替丁，胺碘酮，奥美拉唑,克拉霉素，伊曲康唑。 |
排泄 | 分泌 | 竞争酸/碱性载体，竞争力弱的药物分泌量少，经肾排泄少，增强药效或毒性 |
| 重吸收 | 酸性尿液中，酸性药以非解离型存在，脂溶性高，易被重吸收，反之碱性亦然 |
三、药效学相互作用
是指两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体，药理效应或毒性发生改变，产生疗效的协同、相加或拮抗作用，对药物的血浆或作用靶位的浓度可无明显影响。总药效等于药物单用时的效应之和成为相加；大于药物单用时的效应之和成为增强；相加和增强作用为药物的协同作用；小于药物单用时的效应称之为药物的拮抗作用。
1、协同作用：临床上在进行联合用药时，应注意利用各种药物的特性，为了达到治疗目的而充分发挥联合用药中各个药物的药理作用，以达到最好的疗效和最少的药品不良反应，从而提高用药安全。
表3 常见的协同用药
联合用药 | 原理 | 治疗疾病 | |
左旋多巴 | 卡比多巴 | 左旋多巴本身无药理活性，仅1%进入中枢经多巴脱羧酶转化为多巴胺而发挥疗效，约98%造成了外周的不良反应。卡比多巴是多巴脱羧酶抑制剂，能减少左旋多巴在外周的脱羧，使进入中枢的左旋多巴增加，并减少外周的不良反应。 | 帕金森病 |
阿莫西林 | 克拉维酸钾 | 克拉维酸仅有微弱的抗菌活性，与β-内酰胺酶发生不可逆的酰化反应，使酶结构破坏并持久失活，保护阿莫西林免受酶的降解。同类药物且抑酶活性，他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦 | 敏感菌所致的呼吸道、尿路和胆道感染、伤寒 |
亚胺培南 | 西司他丁 | 亚胺培南单用时易受肾脏脱氢肽酶I水解形成无活性但致肾毒性的代谢产物，而西司他丁是肾脱氢肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不受破坏，还可阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，减少亚胺培南的排泄并减轻其肾毒性。 | 多重耐药的重症感染 |
磺胺甲噁唑 | 甲氧苄啶 | 磺胺甲噁唑和甲氧苄啶分别作用于二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌的叶酸代谢受到双重抑制，比两药单独应用时强数十倍，有更广的抗菌谱并减少耐药菌的产生。 | 尿路感染、伤寒、菌俐 |
铁剂 | 维生素C | 铁剂以Fe2 形式才能在十二指肠和空肠吸收。胃酸、维生素C、果糖能防止Fe2 氧化成Fe3 ，促进铁的吸收。而胃酸缺乏或食物中高磷、高钙、鞣酸使铁沉淀影响铁的吸收 | 缺铁性贫血 |
硝酸甘油 | 普萘洛尔 | 硝酸甘油可对抗普萘洛尔心率减慢所致的心肌耗氧量增加的作用，而普萘洛尔可对抗硝酸甘油因扩血管作用引起的反射性心率增快的作用，两者合用能协同降低心肌耗氧量，提高治疗疗效，并相互抵消其不良反应。 | 心绞痛 |
吗啡 | 阿托品 | 治疗量吗啡即可兴奋胆道括约肌，使胆道和胆囊内压增加，引起上腹不适，甚至诱发或加重胆绞痛，故胆绞痛患者不宜单独使用吗啡。阿托品能解除平滑肌痉挛，缓解内脏绞痛。两者合用可提高吗啡的镇痛作用，并减少其副作用 | 胆绞痛 |
氟尿嘧啶 | 亚叶酸钙 | 亚叶酸钙无抗肿瘤作用，但能增强氟尿嘧啶的疗效。5-FU抑制DNA合成，需要活性叶酸的参与，而亚叶酸钙（CF）可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，静脉用两小时达到峰浓度，临床常用CF和5-FU交替使用，以增强疗效。 | 消化道肿瘤 |
2、拮抗作用：是指两药联合应用时所产生的效应小于单独应用的效应。包括：
药理性拮抗：作用于同一受体产生的阻断作用。如氯丙嗪与肾上腺素合用，氯丙嗪逆转肾上腺素的升压作用为降压作用
功能性拮抗：作用于不同受体产生的阻断作用。如：氯丙嗪长期用于治疗精神分裂症因阻断多巴胺受体，中枢胆碱能作用相对增强而引起锥体外系反应，而苯海索具有中枢抗胆碱作用，可减轻椎体外系反应。
因此，在治疗药物中毒常利用药物的拮抗作用来解毒，见表4：
表4 拮抗作用
中毒类型 | 临床表现 | 治疗原则 | 治疗药物 |
阿片类 | 呼吸抑制、昏迷、针尖样瞳孔 | 消除呼吸抑制，增加呼吸频率 | 纳洛酮 |
巴比妥类 | 肌肉松弛、呼吸浅慢、反射迟钝 | 兴奋呼吸中枢对CO2的敏感性 | 尼可刹米/贝美格 |
急性酒精中毒 | 共济失调、昏睡、昏迷 | 恢复神志，抑制胃酸分泌 | 纳洛酮 奥美拉唑 |
有机磷中毒 | 恶心呕吐、视力模糊、多汗 | 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌 | 解磷定 阿托品 |
*鼠剂中毒 | 凝血功能障碍 | 恢复凝血因子合成功能 | 大剂量维生素K |
亚硝酸盐中毒 | 缺氧、发绀 | 还原高铁（Fe3 ）血红蛋白 | 亚甲蓝 |
结语
利用药物相互作用，除了可以提高疗效，减少不良反应外，也可进行药物中毒解救，防止出现耐药性。重视药物相互作用，对提高医疗质量、安全有效的联合用药极为重要。因此，深入了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及各种药物在体内的相互作用，可以趋利避害，减少药品不良反应，保证用药安全。
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