环状结构普遍存在于天然产物、药物分子以及农用化学品中，而成环反应一直是有机化学研究的热点之一。通常情况下，化学家利用环加成反应（如：Diels-Alder反应）或分子内环化从无环前体构建环体系，但是这些前体往往需要多步合成，并且环化反应本身也难以控制。作为一种替代策略，C-H键活化能够快速有效地获得各种官能团化的（聚）环骨架，但该方法的适用性取决于近端和远端C-H键位点选择性官能团化方法的发展（图1a）。一般而言，近端C-H键更具反应性，因此在竞争性近端C-H键的存在下实现远程C-H键官能团化是一大挑战。此外，环状体系远端位点的活化需要跨环C-H键裂解，从而产生张力的双环钯环。尽管目前已经报道了一些跨环C-H键活化反应（图1b），但绝大多数通过五元钯环进行，并且需要环内含有氮原子或者氮原子直接连接到环上才能实现远程C-H键活化。相比之下，通过六元钯环来进行跨环C-H键官能团化或许是一个不错的选择，但是迄今为止报道的方法屈指可数，并且该过程通常具有中等的位点选择性或仅限于特定的双环底物。另外，由于亚甲基C-H键活化的挑战性，先前的报道都需要预先安装双齿导向基团，从而限制了底物范围以及后续的衍生化。

近日，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授（点击查看介绍）课题组打破常规，实现了饱和碳环骨架分子编辑愿景的第一步。他们在钯催化体系下利用两类配体——奎宁环-吡啶酮（L1、L2）和磺酰胺-吡啶酮（L3），以高收率和高区域选择性实现了中小型环烷烃（环丁烷-环辛烷）羧酸的跨环γ-亚甲基C-H键芳基化反应（图1d），构建了一系列γ-芳基环烷烃羧酸，其中多种化合物具有重要的生物活性（图1c）。相关成果发表在Nature 上。其他作者为康国伟、Daniel A. Strassfeld、盛涛和Chia-Yu Chen。

图1. 通过亚甲基C-H键活化的跨环C-H键芳基化。图片来源：Nature

首先，作者选择α-丙基环戊烷甲酸1a为模板底物对不同类型的配体进行筛选，结果显示喹啉-吡啶酮和叔胺-吡啶酮配体能以30%的收率获得γ-芳基化产物。鉴于奎宁环比叔胺具有更强的Lewis碱性和刚性，因此作者猜想用奎宁环取代配体骨架中的叔胺或许效果更好。事实上，奎宁环-吡啶酮配体L1（X-射线衍射分析证实其结构）能以69%的收率获得跨环γ-芳基化产物3a。对反应条件进一步优化后，最终以87%的分离收率获得γ-芳基化产物3a。在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图2），结果显示无论芳环上取代基的电性如何，α-芳基环戊烷甲酸均能以较好的收率转化为跨环γ-C(sp3)-H键芳基化产物（3b-3h），同时没有观察到竞争性γ-C(sp2)-H键或β-C(sp3)-H键芳基化产物，进一步证实该反应具有优异的区域选择性。另外，γ-亚甲基C-H键芳基化反应还能以1 g规模进行，并以71%的收率得到产物3e。类似地，α-甲基（3i）、α-乙基（3j）、带有酯基、氯原子和醚的α-烷基（3l、3o-3p）环戊烷甲酸、双环底物（3q和3r）甚至α-氢环戊烷甲酸（3s）均能兼容该反应，以中等至较好的收率得到相应产物。遗憾的是，α-杂原子取代的环戊烷甲酸进行反应时效果较差。此外，作者还通过X-射线衍射分析证实了代表性α-芳基（3c）、α-氢（3s）和α-烷基（4ac）产物的结构。

图2. 环戊烷甲酸的底物拓展。图片来源：Nature

随后，作者以α-丙基环戊烷甲酸为模型底物探索了芳基碘化物（ArI）偶联试剂的底物范围（图3a，芳基溴化物和氯化物反应效果不佳），结果显示无论对位带有何种电性基团的芳基碘化物都能兼容该反应，以55-85%的收率得到跨环芳基化产物（4a-4i）。通常情况下，缺电子底物的收率略高于供电子底物（如：4e vs 4g）。类似地，间位和邻位取代的芳基碘化物也能顺利实现这一转化（4j-4p）。其次，作者还探索了杂芳基碘化物的底物适用性（图3b），结果显示一系列2-取代-4-碘吡啶（4s-4v）、2,6-和2,3-二取代-4-碘吡啶（4w-4y）、2-取代-5-碘吡啶（4z-4aa）以及噻吩-（4ad、4ae）、苯并噻唑-（4af）、喹唑啉-（4ag）、喹啉-（4ah）、嘧啶（4ai）-和吲哚基（4aj）碘化物均能以中等至较好的收率转化为相应的跨环芳基化产物，尽管2,4-二甲氧基-5-碘代嘧啶（4ai）由于二甲氧基的强供电子效应导致收率较低（38%）。遗憾的是，含有酸性官能团的芳基碘化物（如：苯酚、苯胺和游离羧酸）反应效果不佳。如图3c所示，作者还将该策略应用于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂前体的合成中，并以49-65%的收率获得单一的非对映异构体（4ak-4ap），而先前的方法通常需要10步并且收率较低。值得一提的是，α-芳基环戊烷羧酸4am经酰胺化反应便可得到强效HDAC抑制剂，其半抑制浓度（IC50）值低至0.062 μm（图1c）。另外，作者还一步法合成了用于治疗激素依赖性癌症和其它疾病的AKR1C1和AKR1C3抑制剂（4as）及其类似物（4aq-4aw），收率为37-70%。

图3. 跨环γ-C-H键芳基化。图片来源：Nature

接下来，作者研究了不同大小环烷烃羧酸的跨环γ-C-H键芳基化反应（图4）。对反应条件稍加修改后，作者发现配体L2能以65%的分离收率实现α-丙基环己烷甲酸5的跨环γ-C-H键芳基化。在此基础上，作者对环己烷甲酸的底物范围进行了考察（图4a），结果显示α-甲基（5b）、α-乙基（5c）、α-烷基（5d-5h、5l）、α-芳基（5i-5k）取代的环己烷甲酸、4-丙基四氢吡喃-4-羧酸（5m）甚至天然产物isosteviol（5n）均能以良好的收率实现这一转化，尽管γ՛-二甲基取代的底物（5l）由于轴向甲基和跨环钯环之间的1,3-直立键张力导致收率较低（38%）。另外，作者还通过代表性产物α-烷基（5b）和α-芳基（5k）环己烷羧酸的X-射线衍射分析证实了环己烷产物的结构和相对立体化学。类似地，作者还实现了7元和8元环烷烃羧酸的跨环γ-C-H键芳基化反应（图4b），并以中等至良好的收率得到相应产物（6a-6j），其中产物6a的结构通过X-射线衍射分析证实，而环辛烷羧酸的结构则是通过6j中苄基氢与α-甲基之间的NOE交叉峰来决定。

图4. 环烷烃羧酸的跨环C-H键芳基化。图片来源：Nature

由于小环具有较强的刚性，因此环丁烷羧酸的跨环芳基化反应极具挑战性。事实上，当α-乙基环丁烷羧酸在环戊烷羧酸的条件下进行反应时，只形成了不期望的β-芳基化产物；而使用配体L3进行反应时却得到了β-和γ-芳基化产物的混合物，并且β-芳基化产物的比例更高。值得一提的是，γ-与β-芳基化产物的比例与芳基碘化物偶联试剂的电性（ρ=0.41 vs σpara，R2=0.98）呈线性相关，这表明芳基化步骤可能是选择性决定的，因此另一种芳基化机制可能会提高位点选择性，例如：芳基碘化物可以被通过非导向C(sp2)-H键活化原位产生的芳基钯物种取代，从而导致两个C-H键的净交叉偶联。令人欣慰的是，作者发现L3和L4（可能促进芳烃的非导向C-H键官能团化）的组合可以有效促进环丁烷羧酸与苯的芳基化反应，并且以单一的选择性发生在环丁烷的γ-位，同时通过X-射线衍射分析证实了8a的结构和相对立体化学。如图4c所示，一系列电中性和富电子芳烃（8a-8d）均可与α-乙基环丁烷羧酸进行反应，但是缺电子芳烃偶联试剂的收率却有所降低（8e、8f）。此外，环丁烷羧酸上α-取代基也可以耐受多种基团（8h-8j），尽管甲基取代收率降低（8i）。

总结

余金权教授团队利用奎宁环-吡啶酮配体（L1和L2）以及磺酰胺-吡啶酮配体（L3）和单齿吡啶酮（L4）的双重C-H键活化，成功地实现了环烷烃羧酸的跨环γ-亚甲基C-H键芳基化反应，以良好的收率和区域选择性实现了饱和碳环骨架分子编辑的第一步。该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且能够一步法合成一系列生物活性分子，极大地简化了合成步骤，有助于推动新药的设计和发现。

Transannular C–H functionalization of cycloalkane carboxylic acids

Guowei Kang, Daniel A. Strassfeld, Tao Sheng, Chia-Yu Chen, Jin-Quan Yu

Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06000-z

导师介绍

余金权

https://www.x-mol.com/university/faculty/694

（本文由吡哆醛供稿）