文：武加标

江苏大学附属武进医院 风湿科

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痛风、高尿酸血症及其合并症的治疗是独特但又密不可分的。首先应对所有痛风患者进行评估并治疗高血压、代谢综合征和冠状动脉疾病等共病问题。其中痛风的达标治疗已深入人心，有一种古老的药物贯穿痛风治疗的始终，它甚至被冠以“特效”药物及诊断性治疗的药物，而今它则更多地被临床大夫作为预防发作的良药。今天就让我们来详细了解一下这个药物---秋水仙碱面面观。

引言：用于治疗急性痛风的三剑客（非甾体抗炎药物、糖皮质激素和秋水仙碱）药物众所周知，其中大剂量口服秋水仙碱的疗法已退出历史舞台。尿酸降解治疗开始后，血清尿酸水平的连续监测至关重要。口服秋水仙碱预防发作应至少维持6个月的用药已经成为一种“时尚”。

虽然秋水仙碱的药用特性已经被发现好几个世纪了, 但直到2009年该药才首次被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准,且该批准核准了对秋水仙素剂量方案的改变, 并在疾病和药之间相互作用的背景下更加强调安全性。适应证也从痛风、家族性地中海热到各种风湿病和心血管病的临床应用等方面拓展。

秋水仙碱的药理特性

秋水仙碱为一种脂溶性、有较长半衰期和较高生物利用率的生物碱。在血液中, 约 40% 的秋水仙素与白蛋白结合，虽然峰值血浆浓度发生在口服药物1小时后,但其最大的抗炎作用持续可超过24至48小时。秋水仙碱在白细胞中的浓度比血浆中要高得多,并且在摄入后可持续数天时间, 浓度可达4- 64 ng/109。

秋水仙碱优先结合三种蛋白质:微管蛋白、细胞色素 P3A4 (CYP3A4) 和 p-糖蛋白。秋水仙碱从微管蛋白中的离解半衰期为20-40 小时，它在微管蛋白的持久性阻止了噬液泡与溶酶体在神经元、骨髓和肌细胞的融合, 从而导致损伤这些器官的风险性增加。特别是对肝和/或肾功能不全的患者危险性增加更明显。

在老年人, 秋水仙碱的生物利用度与与年轻的成年人相当。然而, 秋水仙碱的分布量和总间隙则明显减少,导致血浆浓度增高, 毒性更大，为了消除这种影响，一些专家建议超过70岁的老年患者，秋水仙碱的用量应减半使用。

痛风发病机制涉及许多炎症因子的释放。痛风性炎症依赖于活化的巨噬细胞和中性粒细胞, 取决于黏附分子在白细胞和血管的表达, 并由晶体诱导的炎症小体活化和 IL-1β产生, 而所有这些都可以被秋水仙碱所消灭。

虽然秋水仙碱已被用于治疗痛风几个世纪, 但几乎没有对照试验来评估其功效。最近的主要试验：

急性痛风发作接受秋水仙碱评价(AGREE)试验, 随机选取184例急性痛风患者，一组给予低剂量秋水仙碱方案 (第一次给予1.2 毫克剂量后, 一个小时后给予0.6 毫克剂量)； 另一组传统的更高剂量方案 (第一次给予1.2 毫克剂量, 以后每小时0.6 毫克, 最多达4.8 毫克) 或安慰剂（在发作后12小时内）。

结果提示：低剂量和更高剂量的秋水仙碱表现出类似的功效(37.8% 与32.7% ，在24小时内达到50% 改善），但低剂量方案的不良事件类似于安慰剂，明显低于更高剂量方案。因此, 低剂量方案得到了 FDA的批准。美国风湿病学院（ACR）建议将低剂量秋水仙素方案作为急性痛风发作的一线治疗方案。EULAR 和 BSR推荐在急性痛风发作治疗首推非甾体抗炎药作为一线选择, 因为秋水仙碱在北欧国家未得到广泛使用。反之, 在南欧国家, 如西班牙,、葡萄牙、 法国,、意大利 甚至瑞士等, 秋水仙碱却被长期用作痛风的治疗药物, 并且被作为 "诊断"性治疗的用药。

除了在急性痛风治疗中的作用, 应用秋水仙碱还可减少痛风的发病频率,，预防痛风的发作，特别是当病人开始尿酸降低治疗时。三项随机对照试验（RCT）的分析发现, 秋水仙碱在最初尿酸降低治疗持续6月的使用比仅用8周时更能预防复发。故ACR指南建议使用秋水仙碱或其他预防性药物应用至少应持续6月, 具体需视临床情况而定。

问题1 “少即多”原则：应用秋水仙碱化治疗急性痛风时

答：在过去，用于治疗急性痛风的典型秋水仙碱方案是每小时口服用1片，直到患者大幅度改善，同时伴随着难以忍受的副作用（通常是恶心和腹泻），或达到预定的最大剂量（通常24小时内 8-12片）。几乎所有遭受痛风攻击的患者均得益于此药的治疗。然而，这些位患者却遭遇胃肠道（GI）反应。此外，中毒剂量约等于治疗剂量。

在秋水仙碱治疗急性发作患者（除糖皮质激素或非甾体抗炎药外）的过程中，发现了更好的服用方法。欧洲防风湿病联盟（EULAR）指导方案：在第1个24小时内服用3片秋水仙碱治疗急性痛风。此外，近期，大型RCT随机对照试验将3片秋水仙碱与第1个24小时内服用8片药物相比较，对急性痛风两个治疗组之间的效果几乎相同，但GI副作用在较低剂量组显着降低。

问题2 时机的选择：秋水仙碱在第1天开始或2次急性痛风发作时效果最佳

答：如果要用秋水仙碱治疗急性痛风，那么需要尽早开始。因为该药是否有“特效”主要与用药时机有关，它的最佳使用方法是患者在痛风发作的3小时内口服3片药物。然而，如果患者已经口服低剂量秋水仙碱预防痛风发作，再加量势必会增加秋水仙碱的毒性。把这一点强加于病人是不明智的，简而言之，如果患者已口服预防剂量的秋水仙碱且已适应，则应选择另一种用于治疗急性痛风的药物。

问题3

评估肾功能和肌酐清除率：用于预防痛风口服低剂量秋水仙碱禁忌于所有中度至重度肾功能不全的患者

答：秋水仙碱主要通过肾脏排泄,肾功能不全时半衰期延长,血液透析不能透出,需警惕蓄积。因此，对透析的患者和肌酐清除率低于10mL/min的患者，秋水仙碱是禁忌的。秋水仙碱神经-肌细胞毒性在发病时可能是急性或亚急性的，这种情况的发生是由于其潜在的破坏性和缓慢发展的可逆结果。秋水仙碱神经毒素在慢性肾脏疾病的发生中最常发生，但在肾功能正常的患者中也有报道。

如果特别注意药物相互作用，可以使预防性低剂量秋水仙碱安全地用于大多数患者，甚至慢性肾脏疾病患者。药物联合应用时，需要特别注意的药物是环孢素以及一些大环内酯类抗生素（包括红霉素和克拉霉素）、酮康唑、伊曲康唑、某些他汀类药物、一些钙通道阻滞剂（硝苯地平和维拉帕米）、几种抗肿瘤剂和HIV蛋白酶抑制剂等。秋水仙碱与他汀类药物合用可能会引起肌病或横纹肌溶解。多数发生于每日给予低剂量秋水仙碱治疗数月至数年的患者。使用HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)可能会增加秋水仙碱诱导性肌病的风险。

秋水仙碱毒素对于具有显著肝脏（特别是肝胆）疾病和肾脏疾病的患者来说特别危险。对于严重肾功能不全的患者，不应超过每2或3天口服1片秋水仙碱。而且，考虑到秋水仙碱药代动力学，70岁以上老年人的日常剂量需进一步减少正常秋水仙碱剂量的一半是可取的。

只有很少的患者需要用预防性秋水仙碱治疗12个月以上！（目前ACR推荐预防痛风发作的首选药物：每天1片或2片，维持6个月）秋水仙碱不应该被视为痛风治疗的慢性药物，而是作为预防痛风的桥梁，直到持续达到维持在足够低的尿酸水平（即靶目标360umol/L或300umol/L以下）。

问题4

由于秋水仙碱神经毒性的风险，秋水仙碱最不适合接受肾脏移植且口服环孢素的患者。

答：大多数临床医师谨慎地避免在肾脏移植患者中使用非甾体类抗炎药，因为它们对肾功能有不良反应。对于潜在的肾毒性作用，秋水仙碱似乎有更安全的替代方案。然而，当秋水仙碱用于急性痛风或常规低剂量作为肾损伤患者的预防时，其具有近端肌病的风险。发生痛风的器官移植受者若同时采用秋水仙碱和环孢素治疗，则会增加秋水仙碱肌病的风险。

秋水仙碱诱导的神经肌病是长期治疗的潜在并发症，通常表现为肌肉无力，与升高的肌酸激酶水平相关，在这种情况下存在特征性肌电图和肌肉活检异常，并且肌病伴有轻度周围神经病变。当患者主诉有感觉异常、麻木和/或无力时应怀疑该病。停止秋水仙碱后3-4周内症状消退，但也有可能是永久性的。肾移植患者急性痛风的首选治疗是关节内或肌内注射泼尼松龙、口服糖皮质激素（剂量如泼尼松的7-10天疗程）。

秋水仙碱预防性治疗：秋水仙碱通常短期使用(即不超过6个月)预防痛风急性发作，考虑到该药可能具有毒性(例如肌病或神经肌病)，且不能预防尿酸盐积累。因此，与长期使用排尿酸药和抑制合成药物相比，秋水仙碱很少用于长期预防。对于肌酐清除率为35-49mL/min的患者，秋水仙碱的剂量也应减至0.6mg/d，肌酐清除率为10-34mL/min时，剂量需降至0.6mg，每2-3日1次。秋水仙碱不得用于肌酐清除率小于10mL/min的患者或因终末期肾病而接受透析的患者。

# 美国秋水仙碱 0.6mg 一片，费用为4.3美元/片，而国内为0.5mg一片，价格0.35元/片。

总结

秋水仙碱是人类已知的最古老的治疗物质之一, 但其临床应用的范围最近才成为积极研究的对象。除了治疗和预防痛风, 也被应用于血管炎、硬皮病、急性心包炎、原发性胆汁性胆管炎、白塞病及心脏病的治疗，这得益与它的系统性的效应和相对温和的副作用,在痛风的治疗领域里，需关注它使用的时机、剂量、药物的相互作用以及对肾功能的影响。更应该关注它的副作用，做到获益和风险比的平衡，才能游刃有余的用好此药物。

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