新的里程碑

2020年5月28日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准阿斯利康（AstraZeneca）的倍林达（替格瑞洛）用于降低高危CAD患者初发心脏病或卒中风险^[1]。这是首次批准阿司匹林联合替格瑞洛，这一双重抗血小板疗法用于治疗心血管（CV）高风险但无心脏病发作或卒中病史的患者。

图 1 FDA批准替格瑞洛增加适应证

FDA此次对于替格瑞洛新增适应证的批准是基于THEMIS III期研究^[2]的积极结果。特别出乎意料的是，尽管THEMIS研究是在冠心病合并2型糖尿病人群中展开的，基于研究对于高危冠心病患者获得的广泛性确证获益，FDA批准适用的人群并未局限于糖尿病患者。

究竟是什么样的研究，可以让刻板的FDA破天荒给到替格瑞洛这样的超常规“待遇”？我们一起看看THEMIS研究的设计与结果。

THEMIS是一项双盲平行对照的大型国际多中心研究，涉及19220位（其中亚裔人群4406例） 高危冠状动脉疾病（CAD）合并2型糖尿病（T2DM）患者（≥50岁，有PCI治疗史/CABG治疗史/血管造影显示至少一支冠状动脉狭窄程度≥50%，≥6个月降糖药物治疗史，无既往MI和卒中史）。

值得说明的是，THEMIS研究的中国区主要研究者是复旦大学附属中山医院葛均波院士，他带领中国研究者们完成了910例高质量患者的入组。这为替格瑞洛联合阿司匹林在中国高危冠心病人群中的使用提供了宝贵的治疗经验和证据。

所有患者以1：1的比例随机分配至替格瑞洛组和安慰剂组，在小剂量阿司匹林（75-100 mg）基础上，分别接受替格瑞洛60 mg bid/安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡、MI或卒中。

图 2 THEMIS研究

THEMIS研究结果显示，主要疗效终点事件方面，替格瑞洛组较安慰剂组显著降低心血管死亡、心梗或卒中相对风险10%（7.7% vs 8.5%; HR 0.90; 95%CI,0.81-0.99; P=0.04）。次要疗效终点方面，替格瑞洛组较安慰剂组显著降低缺血性卒中相对风险达20%、降低心梗相对风险达16%。

安全性方面，替格瑞洛组相较安慰剂组的TIMI大出血较高（2.2% vs 1.0%；HR 1.71；95%CI 1.18-2.48，P<0.001），但两组致死性出血的发生率差异无统计学意义（0.2% vs 0.1%；HR 1.90；95%CI 0.87-4.15，P=0.11）。中位随访39.9个月后，替格瑞洛60 mg联合阿司匹林疗法（年事件发生率TIMI大出血0.89%/致死性出血0.07%）累计出血事件发生率仍然较低，安全性良好。

总的来说，对于无心梗和卒中史的CAD合并T2DM患者，替格瑞洛60 mg组比安慰剂治疗能显著降低患者缺血性心血管事件发生风险，TIMI大出血有所增加，致死性出血并没有统计学差异，累计出血事件发生率低。这为高危冠心病患者首次卒中心梗的预防提供了安全有效的治疗方案。

王者荣耀：从PLATO到PEGASUS，再到THEMIS

作为新型P2Y₁₂受体抑制剂的代表药物，替格瑞洛自一面世，对标的前辈就是经典的抗血小板药物氯吡格雷。要证明自己比氯吡格雷更好、更快、更充分、更一致且没有氯吡格雷抵抗的优良药学特性只是第一步，临床的认可还需要更多的大型高质量循证研究来证实。

回顾替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗的循证之路，踏出的第一步是PLATO研究^[3]。

发表于11年前的PLATO研究是一项多中心随机双盲试验，共纳入18624例急性冠脉综合征患者，随机分入替格瑞洛 阿司匹林组和氯吡格雷 阿司匹林组。主要终点为心血管死亡、MI或卒中。结果显示，替格瑞洛组主要终点发生率显著低于对照组（HR 0.84，95%CI 0.77-0.92；P<0.001）。

PLATO研究证实了替格瑞洛联合阿司匹林治疗可以显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险，同时也拉开了这一双联抗血小板疗法循证研究的序幕。

6年后，PEGASUS研究^[4]的发布进一步拓宽了替格瑞洛的循证证据。PEGASUS研究是随机双盲安慰剂对照试验，纳入的21162名有心梗病史的高危患者被随机分入替格瑞洛组和安慰剂组。主要终点同样是心血管死亡、MI或卒中。

结果显示，比起安慰剂，替格瑞洛60 mg bid 阿司匹林显著降低了主要终点事件发生率（HR 0.84；95%CI 0.74-0.95；P=0.004），证明了替格瑞洛 阿司匹林在有心梗史的稳定性冠心病患者中的有效性。

替格瑞洛成为了首个通过大型国际多中心的三期研究证实在稳定性冠心病（合并高危因素的既往心梗患者）人群中，相比安慰剂能够显著降低心血管死亡、心梗或卒中的复合临床硬终点的P2Y₁₂受体抑制剂，而且获益可以长达3年。

与PLATO研究纳入的急性冠脉综合征患者相比，PEGASUS研究的目标人群是既往有MI病史的稳定性冠心病患者，极大地丰富了替格瑞洛的研究证据，也证实了无论是在ACS患者还是有心梗史的SCAD患者中，使用替格瑞洛联合阿司匹林疗法，均显著降低了心血管事件。

基于PLATO研究和PEGASUS研究，替格瑞洛成功获得FDA批准用于ACS患者和心梗后患者的二级预防^[5]。

图 3 FDA有关替格瑞洛的文件

随后，2019年THEMIS研究^[2]的横空出世更是进一步拓宽了替格瑞洛双联方案的应用范围。正如前文所言，THEMIS研究证明了在既往无MI史但合并T2DM的CAD患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林的获益，进一步增加了其适应证。

继续前行：替格瑞洛的循证探索之路

对于抗血小板治疗的循证探索，替格瑞洛并未就此停止。

在PLATO研究发表之后，自2014年开始，替格瑞洛临床研究结果以每年至少1篇发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》的速度，持续探索P2Y₁₂受体抑制剂在动脉粥样硬化疾病领域更优的抗血小板治疗方案。到目前为止，替格瑞洛作为试验药物在NEJM、BMJ、LANCET、JAMA、JACC等顶级期刊发表的相关研究已数以百计，奠定了坚实的循证基础。

图 4 替格瑞洛历年在《新英格兰医学杂志》发表的重磅研究^{[6,4,7,8,9,10,2]}

近期，阿斯利康更是宣布了THALES试验^[11]的主要结果^[12]。THALES试验旨在检验替格瑞洛联合阿司匹林疗法能否对急性缺血性卒中和TIA患者产生临床益处，纳入的为≥40岁且患有非心脏栓塞性急性缺血性卒中或高危TIA的患者。根据宣布的结果，替格瑞洛联合阿司匹林可改善相关患者的预后，降低卒中风险。但目前研究具体细节尚未释出。

抗血小板的缺血和出血风险平衡是医学界领域始终在讨论的热点，随着循证证据的不断累积，替格瑞洛的应用探索为临床实践带来了重要的意义，我们也期待有更多的研究为抗血小板治疗提供更丰富的循证医学证据。

葛均波 院士

中国科学院院士、长江学者、教授、博士生导师。1993年毕业于德国美因兹大学，获医学博士学位。

现任中国医师协会心血管分会会长，中国心血管健康联盟主席，复旦大学附属中山医院心内科主任，上海市心血管临床医学中心主任，上海市心血管病研究所所长，安徽省立医院院长，复旦大学生物医学研究院院长，复旦大学泛血管医学研究院院长，复旦大学泛血管基金理事长。

教育部“心血管介入治疗技术与器械”工程研究中心主任，中国医学科学院学部委员、美国心血管造影和介入学会理事会理事，美国心脏病学会国际顾问，世界心脏联盟常务理事，世界华人心血管医师协会荣誉会长、美国哥伦比亚大学客座教授。

参考资料：

[1]FDA.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process& ApplNo=022433.

[2]Steg PG, et al. N Engl J Med. 2019;381(14):1309‐1320.

[3]Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

[4]Bonaca MP et al.N Engl J Med 2015;372:1791–1800.

[5]FDA.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/022433s028lbl.pdf .Reference ID: 4615549.

[6]Montalescot G, et al.N Engl J Med. 2014;371(11):1016‐1027.

[7]Johnston SC, et al.N Engl J Med. 2016;375(1):35‐43.

[8]Hiatt WR,et al.N Engl J Med. 2017;376(1):32‐40.

[9]Vranckx P, et al. Lancet. 2018;392(10151):940‐949.

[10]Mehran R, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):2032‐2042.

[11]Johnston SC, et al. Int J Stroke. 2019;14(7):745‐751.

[12]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/brilinta-met-primary-endpoint-in-phase-iii-thales-trial-in-stroke-27012020.html.