既往研究显示，减瘤性肾切除术可为晚期肾癌患者带来生存获益。而随着靶向治疗和免疫治疗的引入，基于多项研究证据，减瘤性肾切除术治疗晚期肾癌的应用场景逐渐被细化。日前，European Urology Oncology（IF：7.479）杂志发表了一则病例：原发骨转移肾透明细胞癌患者拒绝手术，经过一段时间全身治疗后症状缓解，病情稳定。
病例情况
男性，73岁，有高血压病史。因右侧骨痛和疲劳持续2个月就诊，影响日常活动，患者担心症状加重。无肿瘤家族史。体格检查发现，右臀部发现可触及肿块。血样本检测显示血红蛋白、白细胞和血小板正常水平。肾功能正常（肾小球滤过率 87 ml/min），钙、乳酸脱氢酶 (LDH) 水平正常，但 C 反应蛋白 (CRP)升高（86 ml/l）。CT扫描显示，右肾肿块 52mm，右侧髂骨有69 mm病灶。骨扫描、胸部CT和脑MRI未显示其他可疑病变。骨活检证实为转移性肾透明细胞癌 (mRCC)。
根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险分级，该患者被分类为中等风险。
对该病例进行了MDT讨论，并开始进行治疗，给予患者帕博利珠单抗（200mg Q3W） 阿昔替尼（5mg Q2W）治疗。髂骨给予姑息性放疗（8 Gy/f）。3个月后，全身治疗耐受性良好，患者骨痛减少，日常活动不再受限制。后续 CT 扫描显示出放射学缓解，两个病灶均减少25%，所以仍继续接受全身治疗。随后患者被转至泌尿外科，医生讨论是否可行减瘤性肾切除术，但患者拒绝手术。患者仍继续接受全身治疗，经过9个月的治疗，目前病情稳定。
病例讨论
01 CDK4/6抑制剂辅助治疗的地位
随着抗血管生成药物的引入，转移性肾癌患者是否进行减瘤性肾切除术成为争议点。III期CARMENA研究纳入450例转移性肾透明细胞癌患者，随机接受舒尼替尼或CN序贯舒尼替尼。结果显示，舒尼替尼单药组非劣效于手术组（HR=0.89）,舒尼替尼组和手术组的中位总生存期（OS）分别为18.4个月和13.9个月。
经典SURTIME研究探索了即刻CN序贯舒尼替尼（即刻手术组）对比初始舒尼替尼序贯CN（延迟手术组）用于转移性肾细胞癌患者的疗效。结果显示，ITT人群中，延迟手术组和即刻手术组的中位OS分别为32.4个月和15.0个月（HR=0.57）。
CARMENA和SURTIME研究提示，至少在需要全身治疗的中高风险患者中，先手术治疗并不考虑优先于单药治疗。但有症状患者例外，例如有严重血尿或顽固性疼痛患者，仍可考虑手术治疗。
02 转移部分的局部治疗
转移部位的局部治疗包括转移灶切除术和各种放射治疗方式。这些治疗方式在孤立性转移患者有效，可观察到持久缓解。但目前缺乏随机对照临床研究证据。对于转移瘤切除术，只有8项回顾性研究数据可用，其中6项研究显示，与不完全或不进行转移瘤切除术相比，完全转移瘤切除术可显著延长患者OS（40.7个月 vs 14.8个月）。
既往认为，肾癌对放疗不敏感。但立体定向放射治疗可用于治疗骨和脑转移。放射疗法与治疗转移瘤阳性结果相关，特别是用于局部控制和疼痛管理。一项Meta分析显示，SBRT也被用于肺、淋巴结和肝脏转移时，局部控制率高达90%，而且毒性很低。
基于以上研究结果，转移部位应给予局部治疗，用于疼痛控制、局部症状控制。
最近有两项研究——RADVAX和NIVES研究探索了SBRT 免疫治疗用于转移性疾病的疗效，目前结果提示，SBRT 免疫治疗均未显示出生存优势。
03 系统治疗
IFN-α和IL-2用于系统治疗时，总缓解率很低，毒性也很严重。随着对肿瘤生物学的深入了解，靶向VEGF、PDGF、VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用于一线治疗。基于I类研究证据，多种药物已进入一线治疗。包括依维莫司（ARCC研究）、索拉非尼（TARGET研究）、舒尼替尼（Motzer et al）、帕唑帕尼（Sternberg et al）、卡博替尼（CABOSUN）、贝伐珠单抗 IFN-α（Escudier et al），以上均为一线标准治疗方案，直至免疫联合治疗的出现改变了目前的治疗格局。
CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）、PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）、PD-L1抑制剂（阿维鲁单抗、阿替利珠单抗）明显改善了患者的临床结局。免疫治疗从二线治疗迅速进入一线治疗。
Checkmate-214研究显示，纳武利尤单抗 伊匹木单抗用于初治中高风险转移性肾细胞癌时，OS明显优于舒尼替尼。研究也显示，联合治疗组的ORR较高（39%），完全缓解率为8%。48个月随访数据进一步确认了免疫联合治疗的获益，IMDC中高风险组OS HR为0.65。
基于临床前研究结果，有多项研究探索免疫治疗 VEGF的疗效。目前有三项研究公布结果并被纳入EAU指南。KEYNOTE-426研究中期分析显示，研究达到OS和PFS共同终点，阿昔替尼 帕博利珠单抗组和舒尼替尼组的中位PFS分别为15.4个月和11.1个月，中位OS未达到，但联合治疗可降低47%死亡风险。联合治疗和舒尼替尼组的ORR分别为59.3%和35.7%。值得注意的是，不论PD-L1状态和IMDC风险如何，均能观察到联合治疗的疗效优势。更长时间的随访显示，所有IMDC风险组中，联合治疗均能带来更多PFS获益，但仅在中高风险组观察到联合治疗的OS获益。联合治疗和舒尼替尼的完全缓解率分别为9%和3%。
第二项III期研究为CheckMate 9ER，结果显示，纳武利尤单抗 卡博替尼和舒尼替尼治疗初治转移性肾透明细胞癌的中位PFS分别为16.6个月和8.3个月。联合治疗的次要终点OS也明显更优（HR=0.60）。同样，不论PD-L1状态和IMDC风险如何，均能观察到联合治疗疗效更好。
第三项研究为III期CLEAR研究，入组mRCC患者随机分配接受仑伐替尼 依维莫司或仑伐替尼 帕博利珠单抗或舒尼替尼治疗。研究达到PFS主要终点，仑伐替尼 帕博利珠单抗和舒尼替尼组的中位PFS分别为23.9个月和9.2个月，联合治疗OS也明显更优（HR=0.66）。仑伐替尼 帕博利珠单抗的ORR达到71%，16%患者达到完全缓解。不论PD-L1和IMDC风险如何，均能观察到仑伐替尼 帕博利珠单抗的疗效优势。
基于此，EAU指南将纳武利尤单抗 卡博替尼、帕博利珠单抗 阿昔替尼、帕博利珠单抗 仑伐替尼纳入一线治疗方案（对于所有IMDC风险组）。对于中高风险组患者，一线治疗方案还包括纳武利尤单抗 伊匹木单抗。不能接受或不耐受免疫治疗患者的一线方案有舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼。
04 未来研究
此外，还要有两项评估免疫治疗 VEGF靶向治疗疗效的研究——Javelin-101和Immotion-151，结果均显示出联合治疗的PFS获益优势，而未显示出OS优势。
PIVOT-09研究全新探索了Bempegaldesleukin 纳武利尤单抗的疗效。Bempegaldesleukin是一种首创IL-2通路拮抗剂，可使PD-L1表达增加，因此，Bempegaldesleukin是免疫治疗的理想“搭档”。
COSMIC-313研究评估了卡博替尼 纳武利尤单抗 伊匹木单抗三联疗法对比纳武利尤单抗 伊匹木单抗治疗中高风险mRCC患者的疗效。这两项进行的III期研究若取得阳性结果，将为肾癌带来新型一线联合方案。
未来，研究者也正在聚焦和探索新型疗法，其他TKI例如tivozanib、HIF抑制剂、谷氨酰胺拮抗剂、腺苷 2A 受体抑制剂和肿瘤疫苗等。MK-6482-012研究正在探索帕博利珠单抗 仑伐替尼、帕博利珠单抗 仑伐替尼 新型HIF-2α抑制剂belzutifan、帕博利珠单抗 仑伐替尼 quavonlimab（新型CTLA-4抑制剂）的疗效。
基于生物标志物的研究也开始出现。II期BIONIKK，该研究根据患者mRNA特征分组接受TKI或免疫单药或免疫联合治疗。希望类似的研究能为医生选择治疗方案提供更多思路，以便为患者在众多疗法中选出最适合的治疗方案。
参考文献：
Benamran D, et al. Treatment Options for De Novo Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma: Current Recommendations and Future Insights. Eur Urol Oncol (2021), https://doi.org/10.1016/j.euo.2021.08.00
