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文丨学术头条，编审丨王新凯
作为最常见的精神疾病，抑郁症已影响了全球超过 3 亿人。了解抑郁症的发病机制对于制定有效的治疗方案至关重要。但是，由于病征类型多样，抑郁症的病理学成因至今仍没有定论。
近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）的一项研究通过构建小鼠的抑郁症模型，揭示了肠道菌群与情绪障碍之间的联系 —— 肠道菌群的改变可能是导致抑郁症的因素之一。
相关论文以 “Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system” 为题，发表在《自然 - 通讯》（Nature Communications）上。
肠道菌群能够影响神经系统
近年来，共生微生物对宿主的影响受到越来越多的关注。其中，肠道微生物的影响被发现涉及多种生理过程，包括免疫、代谢和中枢神经系统调节。古话说：“万病始于肠。” 在今天看来也不无道理。
“肠 - 脑轴” 是消化系统和中枢神经系统之间双向动态沟通的多种途径的总称。作为肠 - 脑轴的重要组成部分，肠道菌群能通过多种方式影响神经系统 。
（来源：McMaster University）
肠道菌群能产生具有神经活性的代谢物质，如去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质，以及短链脂肪酸等微生物代谢产物，从而直接或间接地影响神经系统。神经活性物质可以激活肠神经、迷走神经；或者经血液循环作用于宿主的神经 - 内分泌系统，调节 GABA、5-HT 等神经递质的浓度。此外，肠道菌群对于外周炎症反应的调节，也会对大脑活动产生影响。
肠道菌群也被发现与多种神经系统疾病有关。肠道菌群能够通过调节化学信号分子和免疫系统参与自闭症的病理机制；通过免疫、代谢和神经通路，调节阿兹海默症、帕金森病等神经退行性疾病的发病风险和病理表型。
抑郁症和肠道菌群
那么，抑郁症的发病机制中，是否也有肠道菌群的参与呢？
此前的研究发现了抑郁症的几种生理机制，包括应激反应不良导致的 HPA 轴调节异常、炎症反应、神经可塑性下降和神经递质系统（如单胺能系统、eCB 系统）扰动。
海马（hippocampus）的变化是抑郁症生理机制的重要组成部分。海马体积缩小是抑郁症的临床标志之一。基于大鼠的研究证明，长期压力引发的抑郁症会减少海马神经发生（hippocampal neurogenesis）。而抑制大鼠海马的神经发生会导致抑郁行为，这可能是因为海马神经发生能够减缓应激时 HPA 轴的过度活跃。采用药物或干预措施促进海马神经发生，能够抑制应激反应和恢复正常行为。据此，研究中常常将海马神经发生减少作为抑郁症的神经生理指标。
在抑郁和焦虑患者中，肠道菌群的组成会发生特征性的变化：促炎症菌富集，而短链脂肪酸产生菌减少。并且，将抑郁症患者的肠道菌群移植给大鼠，会导致大鼠产生抑郁样行为。此外，益生菌干预疗法还被证明能够改善动物的抑郁样行为和抑郁症患者的情绪。
（来源：Hope to Cope）
这些发现都指向一种可能 —— 肠道菌群变化是抑郁症的成因之一。然而，由于缺乏实验模型，目前的研究仍未能从分子机制的层面上解释肠道菌群和情绪障碍之间的联系。
揭开肠道菌群和抑郁症的联系
为了解决这个问题，研究人员通过给予小鼠长达 8 周的慢性不可预测的轻度刺激（unpredictable chronic mild stress, UCMS），使其表现出食欲减退、体重下降、海马神经发生减少等一系列抑郁症状，成功地构建了抑郁症的小鼠模型。
之后，研究人员通过排泄物菌群移植（fecal microbiota transfer, FMT），成功地将 UCMS 小鼠的肠道菌群移植给了空白对照小鼠。移植 8 周之后，受体小鼠也出现了与供体相似的抑郁症状。肠道菌群的移植导致了 “抑郁症的移植”。
为了解释这个现象，研究人员对小鼠进行了代谢组分析。分析结果显示，受体小鼠的脂肪酸代谢发生了变化 —— 随着肠道菌群代谢产物中短链脂肪酸浓度下降，内源性大麻素（endocannabinoid, eCB）的脂质前体浓度也减少了，而 eCB 前体的减少会导致大脑中的 eCB 系统活动受到阻碍。
图 | 肠道菌群失调参与抑郁症的可能机制（来源：Institut Pasteur）
研究人员还发现，通过抑制 eCB 降解酶，或饮食补充 eCB 前体花生四烯酸（arachidonic acid），能有效地使受体小鼠的抑郁样行为和海马神经发生下降得到恢复，这进一步说明了肠道菌群可能通过影响 eCB 通路而导致情绪变化。
此外，研究还着重指出，表现出抑郁症状的 UCMS 小鼠和 FMT 受体小鼠肠道菌群组成变化的特征是乳杆菌（Lactobacilli）丰度下降，而相应地给 UCMS 小鼠补充乳杆菌能够增加大脑 eCB 系统活动水平和海马神经发生，从而减轻小鼠的抑郁症状。
“这项发现展示了肠道菌群对于维持正常大脑功能的作用。” 研究作者 Gérard Eberl 说。
肠道菌群的失调会导致一些菌群代谢产物的缺失，进而影响大脑的神经递质系统，促使抑郁症状出现。因此，在这种情况下，对症下药地进行饮食干预、补充益生菌的 “精神益生菌” 疗法，有希望成为有效治疗情绪障碍的新方案。
在日常生活中，我们也应该保持良好的饮食、生活习惯，适当地补充肠道益生菌。维持健康的肠道菌群，才能保证大脑的正常功能，将抑郁等情绪障碍防于未然。
